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劉翠華研究組揭示了結核分枝桿菌中一種全新的泛素化修飾酶抑制宿主固有免疫的新機制

作者: 發布時間:2021.05.03 文章來源:

  結核分枝桿菌(M. tuberculosis, Mtb)感染引起的結核病(Tuberculosis, TB)是重要的致死性慢性傳染病,嚴重威脅全球人類健康。據世界衛生組織(WHO)報道,2019年全球約有1000萬新發TB患者,約有141萬人死于TBMtb是一種兼性胞內寄生菌,其能夠運用多種策略干預宿主細胞的正常功能從而逃逸宿主免疫反應,進而實現其在宿主細胞的長期存活。中國科學院微生物研究所劉翠華研究組長期致力于研究Mtb等重要病原菌感染與宿主免疫調控新機制,尤其聚焦Mtb通過劫持宿主泛素系統實現免疫逃逸的新機制以及宿主泛素系統促進抗感染固有免疫功能的分子機制,近年來先后在Nature ImmunologyNature CommunicationProc Natl Acad SciCellular & Molecular Immunology等雜志發表系列研究工作,揭示了病原菌與宿主間相互博弈的動態過程及分子機理,為抗結核治療及藥物研發提供了新思路和特異靶點。 

  Mtb編碼一系列真核樣磷酸酶/激酶家族蛋白,其中真核樣酪氨酸磷酸酶PtpA和真核樣絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶PknG均為分泌性效應蛋白,且與Mtb的胞內存活過程密切相關,因此Mtb PtpAMtb PknG一直是研發抗結核新藥的潛在重要靶點,但目前關于其調控宿主免疫功能的具體機制,包括相關的細胞生物學過程、關鍵信號通路和靶點,以及所涉及的蛋白間互作和生化調控機制尚未完全明確。因此,深入研究Mtb PtpAMtb PknG干擾宿主免疫反應的分子機理,將有利于提供基于Mtb-宿主細胞互作界面的抗結核新靶點,為新型結核病預防及治療藥物和疫苗的開發提供新策略。劉翠華研究組以往研究發現Mtb PtpA與宿主泛素(Ub)相互作用,并先后揭示了Mtb PtpA通過在細胞質俘獲Ub激活自身磷酸酶活性以抑制宿主固有免疫反應的分子機制Nature Immunology, 2015,以及Mtb PtpA在細胞核以泛素非依賴的形式促進腫瘤細胞增殖的分子機制Nature Communications, 2017 

  近期,劉翠華研究組與北京師范大學邱小波教授團隊以及微生物研究所高福院士團隊的最新合作研究揭示了Mtb PknG可與宿主泛素系統的另一種關鍵蛋白泛素耦合酶(E2UbcH7發生特異性結合,并催化一種非經典的兩步泛素化級聯反應來靶向調控宿主泛素系統,進而抑制宿主的固有免疫應答。具體來說,Mtb PknG同時具有非經典的泛素激活酶(E1)和泛素連接酶(E3)活性,并可利用其雙功能酶活性促進宿主細胞中的腫瘤壞死因子受體相關因子2TRAF2)和TGF-β激活激酶1TAK1)的泛素化及降解,最終抑制NF-κB固有免疫信號通路的活化。

      本研究的關鍵創新點和科學意義為:

     1)首次發現了Mtb 中同時具有E1E3活性的效應蛋白PknG及其靶向的宿主蛋白底物(TRAF2TAK1)。

     2)揭示了Mtb調控的泛素化過程可以由兩步級聯反應催化實現。經典的泛素化修飾是一個由E1E2E3依次催化的三步酶促級聯反應,而PknG則可通過兩步介導底物的泛素化修飾。在一步反應中,PknG通過其新型的Ubl結構域與UbcH7互作,并作為E1促進Ub UbcH7的共價結合,同時可進一步利用其異肽酶活性催化UbUbcH7-Ub復合物上解離以獲得活化的Ub。有趣的是,PknG直接催化Ub以異肽鍵的形式結合至UbcH7Lys82位點,其間無需形成硫酯鍵連接的PknG-Ub中間體,而經典的E1通常催化Ub以硫酯鍵的形式結合至UbcH7Cys86位點,且其間需要形成硫酯鍵連接的E1-Ub中間體。在第二步反應中,PknG可作為E3將活化的Ub轉移至底物蛋白上,并促進它們的泛素化降解。

     3)闡明了原核生物調控宿主泛素化過程的特殊能量來源。經典E1活化Ub的過程經常利用ATP水解為AMP來提供能量,而PknG促進Ub活化的能量來源于ATP水解為ADP所釋放的能量。綜上,本研究的創新性成果刷新了對已有泛素化催化機制的認識,揭示了一種病原菌靶向宿主泛素系統的新策略,提供了基于病原-宿主界面的抗結核治療新靶點(即Mtb PknG的非經典E1E3酶活相關的Ubl結構域,該結構域與非致病性分枝桿菌及宿主細胞間幾乎無同源性(圖1 

 

  1. Mtb PknG通過催化非經典的兩步泛素化級聯反應抑制宿主固有免疫的模式圖 

    

  相關研究結果已在線發表于國際權威期刊EMBO reports上,題為M. tuberculosis protein kinase G impairs host immunity by acting as an unusual ubiquitinating enzyme”。劉翠華研究組的項目研究員汪靜、博士研究生葛浦浦和碩士研究生雷澤慧為該論文的共同第一作者,中國科學院微生物研究所劉翠華研究員、北京師范大學邱小波教授以及中國科學院微生物所高福院士為本文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委、中國科學院戰略性先導科技專項(B類)、國家重點研發計劃項目、國家科技重大專項以及中國科學院青年創新促進會人才項目的資助。 

  文章鏈接:http://doi.org/10.15252/embr.202052175 

 

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