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陳義華研究員團隊在NPR發表關于含庚糖微生物天然產物藥物的綜述

作者: 發布時間:2021.03.23 文章來源:

  糖在生命活動中起著舉足輕重的作用,不同的糖基可以聚合在一起形成細胞壁等細胞的基本結構,也可以修飾蛋白和不同的小分子化合物,賦予它們不同的特性。糖基化是自然界中普遍存在且十分重要的生命過程。許多重要的生物分子如核酸、多糖、蛋白質、脂質以及次級代謝產物都有糖基化修飾。糖綴合物功能多樣,能夠參與細胞內信息的儲存與轉移、維持細胞結構的完整性、介導分子間的識別與信號傳導,還與細菌的毒力作用以及化學防衛等相關。在次級代謝中,糖基化往往能夠改善微生物天然產物的溶解性、穩定性,增強其生物活性,極大地促進天然產物的成藥性。 

  庚糖作為細菌脂多糖LPS的重要組成部分,對革蘭氏陰性細菌細胞壁組成、細菌感染和免疫識別至關重要。在細菌天然產物中,至今已經發現100多個含庚糖結構單元的化合物,擁有抗細菌、抗真菌、抗寄生蟲、抗腫瘤和抗神經痛等豐富多樣的生物活性。結構分析表明庚糖單元不僅可以作為是糖基修飾基團,而且很多天然產物結構中庚糖單元更是核心的骨架結構,這意味著庚糖單元很可能直接決定了天然產物的活性功能。 

  庚糖殺菌素(Septacidin)是革蘭氏陽性細菌所產的次級代謝產物,結構中含有L-型吡喃庚糖結構單元,具有抗真菌和抗腫瘤活性,近年來發現還具有誘發細胞免疫原性死亡的活性。這類化合物的衍生物KRN5500已經分別作為抗腫瘤藥物和疼痛抑制劑進入臨床試驗階段。潮霉素B及其抗性基因是實驗室常用的篩選系統。同時,潮霉素B在家禽和家畜飼養中用作抗寄生蟲的獸藥。在潮霉素B的結構中含有特殊的D-吡喃庚糖結構。陳義華研究組在前期研究中發現了庚糖殺菌素中L-吡喃庚糖合成與革蘭氏陰性細菌的初級代謝共享了庚糖合成途徑;在潮霉素B生物合成研究中發現了一種全新的ADP-阿卓庚糖。(PNAS 2018115(11), 2818-2823. 

  2020年,研究組證明了庚糖殺菌素中N6-糖基化腺嘌呤結構由特殊的Fe(II)依賴的糖基轉移酶SepE催化形成,同時證明SepF是一種新穎的糖苷酶,可水解庚糖殺菌素前體化合物的C-N糖苷鍵生成中間體SEP-328。有趣的是,糖基轉移酶SepE呈現非常罕見的褐色,通過紫外可見光譜和ICP-OES/MS分析發現SepE分子中含有一個二價亞鐵離子。點突變分析發現SepE中亞鐵離子在AMP結合中起到重要作用。上述研究通過體內敲除、產物結構鑒定和體外酶學實驗闡明了庚糖殺菌素生物合成中關鍵的一步,同時推導了整個合成途徑,加深了對L-吡喃庚糖類天然產物生物合成機制的理解。研究成果發表在期刊《Organic Letters》。 

 

  1. 庚糖殺菌素生物合成中SepE SepF催化生成中間體SEP-328(8) 

  
   近期,研究組受天然產物權威綜述期刊《Natural Products Reports》邀請撰寫的綜述《Heptose-containing bacterial natural products: structures, bioactivities, and biosyntheses》在線發表。該綜述以庚糖單元的重要生理意義為出發點,分析了細菌來源的天然產物中的庚糖并將它們按結構分為四類:呋喃型庚糖、 高度還原的吡喃型庚糖、 L-型吡喃庚糖和 D-型吡喃庚糖。按照結構分組,全文描述了至今發現的100多種含有庚糖結構的細菌來源天然產物結構特征和相關的生物活性;歸納了它們的生物合成機制的規律和研究進展,重點闡述了庚糖結構單元的生物合成機制。最后,還簡述了細菌初級代謝中庚糖單元的結構特征和生物合成研究進展。 

 

  糖基單元改變可以顯著影響天然產物的藥理性質。至今,已有很多通過生物工程的方法改變天然產物糖基單元的成功案例。而這些案例成功的前提都需要深入理解含糖化合物的生物合成機制。在過去的幾十年里,關于含庚糖天然產物的結構、活性和生物合成機制已有很多報道。但是,一直以來并沒有相關的綜述予以總結。該綜述系統的總結了相關研究,為含庚糖天然產物的生物合成和合成生物學研究提供了支撐。 

  2. 重要的含庚糖結構的細菌天然產物 

 

   關于庚糖殺菌素中N6-糖基化腺嘌呤結構形成機制的解析工作,中國科學院微生物研究所陳義華研究組唐偉博士為第一作者,郭正彥副研究員和陳義華研究員為共同通訊作者。關于含有庚糖結構的細菌天然產物的綜述工作,郭正彥副研究員為第一作者,陳義華研究員為論文通訊作者。研究工作得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委杰出青年基金和面上項目、以及中國科學院青年創新促進會項目的資助。 

 

 

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