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PNAS|米凱霞研究組與英國約翰英納斯研究中心合作揭示細菌抗喹諾酮類藥物的新機制

作者: 發布時間:2021.03.10 文章來源:

  抗生素耐藥對全球公共衛生構成重大威脅。喹諾酮類藥物是人工合成的抗菌藥物,包括常見的左氟沙星、環丙沙星、莫西沙星等。喹諾酮類藥物用于治療多種細菌感染,包括結核。喹諾酮類藥物通過抑制細菌DNA旋轉酶(DNA gyrase)和拓撲異構酶IV(topoisomerase IV)的酶活性,阻斷對生長必需的DNA的復制和RNA合成過程。在臨床應用中,喹諾酮類抗生素的耐藥問題日益嚴重。有研究發現分枝桿菌中的五肽重復蛋白MfpA通過模擬DNA,調控旋轉酶活性并參與保護其免于氟喹諾酮藥物的傷害。但是,MfpA的作用機制尚不清楚。本研究首次揭示了MfpA參與分枝桿菌抗氟喹諾酮類藥物的新機制。 

  研究團隊純化了恥垢分枝桿菌(結核分枝桿菌的模式菌株)來源的MfpA,檢測了其對DNA旋轉酶活性的調控。結果顯示,MfpA抑制DNA旋轉酶的超螺旋反應。進一步研究表明,MfpAATP存在條件下可以抑制氟喹諾酮引起的DNA損傷,從而保護細菌免受抗生素的殺傷(圖1)。 

 

  1 MfpADNA旋轉酶活性的調控 

 

    通過X射線晶體學,解析了MfpADNA旋轉酶ATPase結構域的復合體(2) 

  2 MfpADNA旋轉酶的ATPase結構域復合物結構 

  
     結合酶學檢測結果,我們提出了MfpA的作用機制(圖3):MfpADNA旋轉酶的ATP酶結構域直接相互作用,激活ATP酶的活性,改變DNA旋轉酶的構象,促使氟喹諾酮類藥物從DNA旋轉酶-藥物-DNA復合體中釋放,最終在MfpA的保護下DNA旋轉酶完成對DNA拓撲結構的催化改變(圖3)。對MfpADNA旋轉酶ATPase結構域復合體晶體結構的解析,為設計抑制DNA旋轉酶的新型抗生素提供科學思路。 

  3 MfpA作用機制模式圖 

  
 

  相關結果于以“The pentapeptide-repeat protein, MfpA, interacts with mycobacterial DNA gyrase as a DNA T-segment mimic”為題在國際期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America發表。中國科學院微生物所米凱霞和John Innes CentreAnthony Maxwell為論文的共同通訊作者,聯合培養博士后馮立鵬為文章的第一作者。該課題資助來自于科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委、CEPAMSBBSRC等。 

 

  原文鏈接:https://https://www.pnas.org/content/118/11/e2016705118 

 

 

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